指南概述

• 适用人群：年龄＜18岁血友病患儿
• 不适用人群：获得性血友病、血管性血友病等其他出血性疾病患儿
• 使用人群：各等级医院从事儿童出凝血疾病相关工作的临床医生、卫生决策人员和科研工作人员
• 制订目的：为中国儿童血友病规范化诊疗和管理提供循证依据，指导临床实践

相关专业术语及定义

• 血友病A：功能性凝血因子VIII缺乏，F8基因致病性变异，分重型、中间型、轻型
• 血友病B：功能性凝血因子IX缺乏，F9基因变异，分重型、中间型、轻型
• 关节出血：关节感觉异常伴肿胀、皮温升高、疼痛或活动受限等
• 颅内出血：颅内血管破裂出血，分硬膜外血肿等类型
• 抑制物：针对凝血因子VIII或IX的中和性同种抗体，有滴度区分（分高、低滴度）
• 预防治疗：定期、规律用凝血因子或非因子替代治疗预防出血
• 按需治疗：出血时给予的替代治疗
• 免疫耐受诱导（ITI）：定期、反复输注凝血因子清除抑制物
• 凝血因子治疗：补充缺乏凝血因子纠正凝血功能
• 非因子治疗：调节凝血系统其他机制减少出血

儿童血友病严重程度及出血症状

• 重型：凝血因子VIII或IX活性＜1%，常自发致残或致死性出血（常出现自发性致残性肌肉或关节出血或致死性颅内出血）
• 中间型：凝血因子VIII或IX活性1% - 5%，外伤或手术后可能严重出血（轻微外伤或一、二级手术后可能严重出血），部分自发
• 轻型：凝血因子VIII或IX活性＞5% - 40%，手术或创伤时可能显著出血（三、四级手术或严重创伤时可能显著出血），少自发（日常生活少自发）

指南临床问题及推荐意见

血友病A相关临床问题及推荐意见

临床问题1：不伴抑制物的血友病A患儿是否开展预防治疗及开始时机

• 推荐意见1：重型推荐且尽早开展；中间型择期开展；轻型有特定情况（关节出血或严重出血）评估后尽早阶段治疗；可选凝血因子VIII制剂或艾美赛珠单抗（EMI）

临床问题2：未检测到抑制物的血友病A患儿应用凝血因子VIII制剂预防治疗的选择

• 推荐意见2：未检测或＜20暴露天数（ED），人血源和重组均可；＞20ED，优先重组；重组制剂可选标准半衰期（SHL）或延长半衰期（EHL），有条件优先EHL

临床问题3：不伴抑制物的血友病A患儿预防治疗方案选择

• 推荐意见3：凝血因子VIII制剂个体化；EMI有基于体重方案，有减量需求个体化调整

临床问题4：不伴抑制物的血友病A患儿应用凝血因子VIII制剂预防治疗突发出血给药

• 推荐意见4：提高剂量或增加频率，关节等出血提升活性至40% - 60%，危及生命维持在80% - 100%，控制后恢复原方案

临床问题5：不伴抑制物的血友病A患儿应用凝血因子VIII制剂预防治疗接受有创操作或手术给药

• 推荐意见5：术前1h内给予凝血因子VIII制剂；三、四级手术前活性达80%-100%，一、二级达50% - 80%；三、四级手术后活性＞50%，一、二级＞30%至伤口愈合；术后连续输注7d（三、四级10 - 14d），12 - 24h/次（三、四级6 - 12h/次），依活性调整；围手术期密切监测抑制物滴度变化

临床问题6：不伴抑制物的血友病A患儿应用艾美赛珠单抗预防治疗遇外伤等情况给药

• 推荐意见6：非危险部位外伤或微创、一二级手术，依出血情况给药或不给；颅脑等危险部位外伤，用制剂35 - 50U/(kg·次)，就医检查调整；三、四级手术，围手术期用35 - 50U/(kg·次)，超3d，依出血调整；突发出血或微创、一二级手术血肿渗血，用25 - 50U/(kg·次)，依出血调整

临床问题7：血友病A患儿检测到抑制物是否开展ITI清除抑制物治疗及时机

• 推荐意见7：推荐尽早开展ITI清除抑制物治疗

临床问题8：伴抑制物的血友病A患儿选择ITI清除抑制物治疗给药

• 推荐意见8：用重组或人血源制剂，首选诱发抑制物的；低滴度或低反应性，首选小剂量ITI方案；高滴度或高反应性，条件允许选大、中剂量ITI方案；监测滴度，未达预期调整方案；条件允许或出血频繁，用EMI预防及活化重组凝血因子VII治突发

临床问题9：伴抑制物的血友病A患儿不开展ITI清除抑制物治疗是否开展预防治疗及给药

• 推荐意见9：推荐开展预防治疗，首选艾美赛珠单抗，也可用活化重组凝血因子VII或PCC

临床问题10：伴抑制物的血友病A患儿遇突发出血给药

• 推荐意见10：用活化重组凝血因子VII、PCC或交替；活化重组凝血因子VII 90μg - 270μg/(kg·次)；PCC 50 - 100U/(kg·次)，全天≤150U/kg；交替每3h一次；EMI预防治疗者仅用活化重组凝血因子VII，无药时谨慎用低剂量PCC；低滴度或低反应性，可加大凝血因子VIII剂量，密切观察调整

临床问题11：伴低滴度抑制物的血友病A患儿治疗

• 突发出血治疗：加大凝血因子VIII剂量；中和抑制物剂量计算：公式一（体重（kg）×80×[(1 - 血细胞)×抗体滴度（BU/ml）]，额外加50U/(kg·次），输15min后测回收率调剂量）、公式二（抑制物滴度（BU/ml）×20×（kg）＋预期因子活性×体重（kg）/2）
• 低滴度高反应性抑制物患儿治疗：第3 - 5天抑制物滴度≥5BU/ml，改旁路途径止血药物
• 未用EMI预防治疗遇有创操作或手术：单独或交替用活化重组凝血因子VII及PCC（GPS）
• 用EMI预防治疗遇有创操作或手术：用活化重组凝血因子VII，依手术类型定方案（2C）

临床问题12：EMI预防治疗实验室监测

• 推荐意见：标准剂量无需常规定期监测；减量、出血增加、手术、联用药物时，监测EMI浓度、等效凝血因子VIII活性、抑制物及EMI抗体，有条件做TGA

血友病B相关问题

不伴抑制物患儿预防治疗

• 重型：推荐开展，尽早开始（1B）（1C）
• 中间型：酌情开展（GPS）
• 轻型：有关节出血或严重出血，评估后尽早阶段预防（有特定出血史，评估原因尽早开始阶段性预防治疗）（GPS）

不伴抑制物患儿预防治疗制剂选择

• 选人血源或重组凝血因子IX制剂（人血源浓缩凝血因子IX或重组人凝血因子IX制剂）（2D）
• 用重组制剂选SHL或EHL（1C）
• 无药时选PCC（GPS）

不伴抑制物患儿预防治疗方案

• 综合情况及PK指标个体化治疗（GPS）

不伴抑制物患儿围手术期给药

• 依手术类型评估活性水平、供应及术中情况，个性化给药（依手术类型综合评估定围手术期方案）（2D）

伴抑制物患儿不开展ITI时预防治疗

• 有关节病变或频繁出血者开展预防治疗（1B）

其他临床问题

存在关节病变的血友病患儿治疗及管理

• 关节结构评估：推荐关节超声为常规项目（1C），酌情考虑磁共振成像检查（结合情况考虑磁共振成像）（2B）
• 关节功能评估：推荐血友病关节健康评分（HJHS）为首选工具（1C）
• 检查评估频率：建议至少每6个月进行关节超声和HJHS评估（GPS）
• 预防治疗：推荐尽早开展，减少关节出血和延缓病变进展（1C）
• 物理治疗与康复：推荐在预防治疗保护下应用（1A）

血友病患儿基因检测

• 检测推荐：推荐进行基因检测，明确基因致病性变异类型（助判断病情等）（1C）
• 伦理与咨询：建议检测前制订伦理管理流程，提供个性化遗传咨询（GPS）